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Les différentes
étapes de la mise en place d’un essai clinique
multicentrique : l’exemple de l’essai OFLOTUB
Alimatou NDIAYE et Christian LIENHARDT
Nous avons mis en place cet essai clinique car
malgré l’existence prouvée d’un
traitement efficace, nous avons constaté une augmentation
du nombre de cas de tuberculose dans les pays à faible
revenu. Nous avons également noté une persistance
d’un taux élevé d’abandons de traitement,
ce qui pose le problème de l’apparition de multirésistances
aux anti-tuberculeux. Des études ont prouvé
que les apparitions de ces multirésistances étaient
en constante progression. L’impact de l’infection
VIH est venu s’ajouter à ces problèmes.
Dans ce cadre, nous avons constaté une recrudescence
des cas de tuberculose, que ce soit dans les pays à
faible revenu ou dans les pays développés.
Nous en avons déduit qu’il était
nécessaire d’améliorer l’accès
aux traitements anti-tuberculeux et de réduire la durée
du traitement. Cette durée a été identifiée
comme étant un facteur essentiel dans l’abandon
des traitements, donc dans l’apparition des résistances.
De fait, la mise en place de nouvelles combinaisons de médicaments
et, à un degré moindre, la découverte
de nouveaux médicaments dans le traitement de la tuberculose,
ont figuré parmi nos axes de recherche.
C’est au titre de la mise en place de
nouvelles combinaisons que nous avons exploré l’axe
de l’utilisation des fluoroquinolones en première
intention, alors que nous avions pour habitude de les utiliser
en seconde intention, face à des cas de résistance
aux molécules habituelles. Nous pensons que l’utilisation
des fluoroquinolones en première intention pourrait
induire une réduction de la durée du traitement,
suite à des essais préliminaires réalisés
en Inde, au Tuberculosis Research Center de Chennai. La gatifloxacine
a été la principale fluoroquinolone ciblée
dans le cadre d’OFLOTUB. Il s’agit d’une
fluoroquinolone de troisième génération
couramment utilisée dans le traitement des infections
communes - pneumonies, bronchites, sinusites, infections des
voies urinaires ou maladies sexuellement transmissibles -,
jusqu’à ce que des expériences in vivo
et in vitro mettent en lumière son activité
sur le bacille de la tuberculose. Il a même été
prouvé que cette activité était supérieure
à celle de l’ofloxacine, la quinolone la plus
utilisée dans le traitement de la tuberculose en seconde
intention.
Un plan de travail visant à tester l'efficacité
et l'innocuité d'un régime de quatre mois incluant
la gatifloxacine a été élaboré.
Des études pré-cliniques et toxicologiques ont
été réalisées. Les phases 2 et
3 sont en cours. D’une certaine manière, les
phases de cet essai clinique se sont chevauchées, à
tel point qu’une discussion s’est engagée
au sein de certains organes de régulation des essais
cliniques. En fait, parce que la gatifloxacine était
déjà utilisée en pratique médicale,
nous avions reçu l’autorisation de ne pas attendre
les résultats de la phase 2 pour démarrer la
phase 3.
La phase 2 vient de s’achever en Afrique
du Sud. Des résultats préliminaires ont été
présentés lors du récent congrès
de l’Union Internationale Contre la Tuberculose et les
Maladies Respiratoires. Cette étude de phase II a utilisé
la méthode des comptages sériés des colonies
qui a permis de comparer l’activité stérilisante
d’un régime contenant la gatifloxacine avec l’activité
stérilisante de régimes contenants d’autres
quinolones, notamment l’ofloxacine et la moxifloxacine.
Enfin, un régime témoin utilisait le régime
standard de l’OMS incluant l’éthambutol.
Cette étude a duré deux mois. Les colonies étaient
régulièrement comptées dans les crachats
des patients. Au bout de deux mois, tous les patients ont
suivi le régime à base de rifampicine et d’isoniazide
durant quatre mois.
L’essai clinique randomisé en phase
3 est un essai contrôlé multicentrique. Il vise
à comparer un régime de courte durée
incluant la gatifloxacine avec le régime standard de
six mois recommandé par l’OMS. Cet essai randomisé
est de type « open-label ». Les patients prennent
de la gatifloxacine, associée à l’isoniazide,
la rifampicine et au pyrazinamide, durant deux mois. Puis
ils poursuivent pendant deux mois le traitement comprenant
la gatifloxacine associée à l’isoniazide
et à la rifampicine. Quant au régime standard
de l’OMS, il est constitué d’éthambutol,
d’isoniazide, de rifampicine et de pyrazinamide durant
deux mois, puis de rifampicine et d’isoniazide durant
quatre mois. Cette étude porte sur un total de 2 070
patients qui sont régulièrement revus durant
les deux années qui suivent la fin du traitement. La
survenue de rechutes au cours de ces deux années constituera
le critère fondamental d’efficacité du
schéma thérapeutique testé. Le délai
de survenue de ces rechutes sera également observé.
La sécurité constituera le second critère
d’évaluation.
Dans le cadre de cette étude, nous espérons
pouvoir prouver que :
• l’activité bactéricide du régime
test n’est pas inférieure à celle du régime
témoin ;
• le taux de guérison du régime test n’est
pas inférieur à celui du régime témoin
;
• le taux de rechute du régime test n’est
pas supérieur à celui du régime témoin
;
• le régime test est sûr et ne provoque
pas d’évènements adverses graves et inacceptables.
Nous avions pour ambition de mettre en place
des sites d’essais cliniques dans les pays africains
partenaires du projet. Une fois que l’idée de
mettre en place cet essai a été prise, il nous
a fallu identifier les sites d’accueil. L’évaluation
de ces sites a été réalisée par
une équipe multidisciplinaire. Les procédures
opératoires standard ont ensuite été
mises en place. Les sites identifiés étant aussi
bien anglophones que francophones et tous les documents ont
été rédigés dans les deux langues.
Le cahier d’observation servant au recueil des données
a été établi après les procédures
opératoires. Il a précédé la mise
au point de la base de données, ainsi que l’identification
et la formation des moniteurs tenus de superviser le déroulement
des activités de l’essai.
L’équipe multidisciplinaire chargée
de l’évaluation des sites a visité et
décrit tous les sites potentiels, afin d’y évaluer
la possibilité de mener l’essai clinique. C’est
ainsi qu’ont notamment été étudiés
les indicateurs épidémiologiques de lutte contre
la tuberculose et l’existence de structures cliniques
adaptées et suffisamment équipées pour
permettre la prise en charge des patients. La disponibilité
du laboratoire a constitué un autre critère
de sélection. En effet, l’essai clinique implique,
entre autres choses, que des contrôles réguliers
soient effectués dans le cadre du suivi biologique
des patients et que les crachats soient directement examinés.
Or, en pratique, tous les laboratoires n’étaient
pas en mesure de réaliser l’ensemble de ces tests.
Les possibilités de gestion informatique des données,
la disponibilité des ressources humaines et les moyens
de communication ont également été évalués.
De même, l’équipe multidisciplinaire a
apprécié les aspects administratifs et financiers
des sites, ainsi que la volonté des acteurs locaux
de participer au projet. Cette évaluation a abouti
à l’établissement d’une liste des
besoins (ressources humaines, formations, technologie, équipements)
propres à chaque site.
Les sites africains inclus dans l’étude
sont situés au Sénégal, en Guinée,
au Bénin, en Afrique du Sud et au Kenya. Une fois ces
sites identifiés, un Agrément de Consortium
a été mis au point afin de définir les
objectifs communs, les rôles et les responsabilités
de chaque partenaire, les aspects administratifs, les droits
et devoirs des investigateurs principaux, ainsi que les règles
de publication en fin d’étude. Ce consortium
se réunit chaque année depuis la mise en place
de l’étude.
La mise au point des outils de travail a suivi
l’identification des sites. C’est dans ce cadre
qu’entrent les procédures opératoires
standardisées, qui ont été rédigées
sur la base du protocole de l’étude. Ces procédures,
qui respectaient les exigences des bonnes pratiques cliniques
et des bonnes pratiques de laboratoire, ont ensuite été
adaptées aux réalités, aux spécificités
d’organisation et aux ressources disponibles des sites.
Les besoins en formation indispensables à la mise à
niveau des sites ont été identifiés au
décours de la rédaction de ces procédures.
Ces formations - qui ont porté sur les bonnes pratiques
cliniques, les bonnes pratiques de laboratoire, la microbiologie
et la gestion des données - ont été organisées
avant le démarrage de l’étude. Elles ont
ensuite été renforcées au cours de l’étude.
Les informaticiens de tous les sites ont été
réunis pour suivre une formation au logiciel qui sera
utilisé pour la gestion des données et une formation
de renforcement se déroulera lors de la prochaine réunion
de coordination. Bien évidemment, les équipements
nécessaires ont été mis en place afin
de répondre aux bonnes pratiques de laboratoire.
Les aspects éthiques du projet ont d’abord
été évalués par la Commission
Européenne, laquelle avait exigé, au moment
de l’appel d’offres, qu’un rapport éthique
soit rédigé. Une fois rédigé,
le protocole scientifique de l’essai a été
soumis aux structures éthiques compétentes de
chaque site. De nombreux échanges se sont tenus avec
les comités d’éthique, qui ont émis
une liste de recommandations visant à améliorer
le protocole, la prise en charge des patients et l’élaboration
du formulaire de consentement éclairé. A l’issue
de ces échanges, les comités d’éthique
ont délivré un avis favorable au lancement de
l’étude.
De plus, le protocole a été soumis
au comité de revue éthique de l’OMS après
que les comités d’éthique de tous les
sites impliqués dans l’étude se soient
prononcés favorablement ainsi que les comités
d’éthique des institutions et organisations du
Nord impliquées dans l’essai. Ces échanges
entre le coordinateur, les investigateurs et le panel des
divers comités d’éthique consultés
ont permis au protocole de gagner en clarté et lisibilité.
Le comité d’éthique du Sénégal
a émis de nombreuses recommandations concernant le
formulaire de consentement éclairé. Le document
final stipule que le consentement à participer à
l’étude doit être recherché auprès
de tous les patients tuberculeux éligibles avant leur
inclusion. Ce document est présenté au patient
dans une langue que celui-ci comprend. Au Sénégal,
nous n’avons pas jugé opportun de procéder
à cette traduction car il existe une multitude de langues.
De plus, les personnes alphabétisées le sont
en français. Ceux qui ne savent pas lire le français
ne savent pas non plus lire la langue qu’ils pratiquent
oralement. De fait, le formulaire de consentement est traduit
oralement dans une langue que le patient comprend, en présence
d’un tiers garant. Les commentaires reçus en
retour semblent indiquer que tout se passe bien. Le formulaire
de consentement explique de manière claire le risque
et les bénéfices attachés à l’étude.
Les patients ont la possibilité de refuser
de participer à l’étude. De même,
ils peuvent décider de retirer leur consentement en
cours d’étude, sans pour autant faire l’objet
du moindre désagrément. Les patients qui refusent
de participer à l’étude conservent leurs
droits à bénéficier du traitement.
Tous les patients inclus dans l’étude
doivent être testés pour le VIH. Pour cela, il
existe un formulaire de consentement supplémentaire.
Les patients sont informés de ce dispositif au cours
d’un counselling pré-test. Ce n’est qu’après
ce counselling qu’il leur est demandé de donner
leur avis sur la réalisation du test VIH. Un patient
qui consent à subir ce test peut être inclus
dans l’éTUDE. En revanche, le refus constitue
un critère d’exclusion. Les patients qui acceptent
d’être testés peuvent demander à
connaître les résultats du test VIH. Dans tous
les cas, les recommandations et les procédures nationales
relatives à ce test sont soigneusement suivies. Ainsi,
les patients sont informés des possibilités
de prise en charge en cas de test positif.
D’un point de vue administratif, l’essai
est supervisé par un comité de pilotage. Composé
du coordinateur de l’essai, du statisticien responsable
de la gestion des données et des principaux investigateurs
de tous les sites, ce comité prend des décisions
sur toutes les questions essentielles en rapport avec la conduite
de l’essai. De même, il vérifie régulièrement
l’atteinte des objectifs fixés et la production
des rapports - semi-annuels et annuels. Enfin, il existe un
comité totalement indépendant - le comité
de surveillance des données et de la sécurité
-, qui a pour rôle de conseiller le coordinateur sur
tous les aspects de l’essai. De plus, ce comité
supervisera l’analyse intermédiaire supposée
se dérouler lorsque seront connus les résultats
des examens biologiques et mycobactériologiques d’au
moins 500 patients qui auront bénéficié
de deux mois de traitement. En effet, ce n’est qu’à
ce moment qu’il sera permis d’apprécier
la sécurité et l’efficacité du
protocole mis en place. Au décours de cette analyse
intermédiaire, le comité de surveillance pourra
formuler des recommandations sur la conduite de l’essai.
Si les résultats ne sont pas probants, il n’hésitera
pas à demander l’arrêt de l’essai.
Ce comité est tenu de se réunir au moins trois
fois au cours de l’étude.
Christophe PERREY
Quel est le taux d’inclusion de cet essai
? Quel est le délai de réflexion entre le moment
où l’information est délivrée et
le moment où le consentement est recueilli ? Quelles
personnes ont été informées ? Avez-vous
cherché à évaluer le niveau de compréhension
des personnes ?
Alimatou NDIAYE
L’objectif de l’étude consiste
à recruter 2 070 patients. Nous sommes partis sur une
base de 400 patients par site. La première évaluation
du niveau de recrutement a mis en lumière une certaine
discordance entre les différents sites. Ainsi, l’Afrique
du Sud a déjà recruté plus de 100 patients,
tandis qu’au Sénégal, nous n’en
sommes qu’à 43.
Christophe PERREY
Quel est le rapport entre le nombre de personnes
éligibles et le nombre de personnes recrutées
?
Alimatou NDIAYE
Au Sénégal, nous avons recruté
un patient pour quatre personnes éligibles. En Afrique
du Sud, ce rapport s’établit à un pour
trois.
Le consentement éclairé est individuel.
Le recrutement s’effectuant dans les centres de santé,
nous n’avons informé que le personnel de santé.
Tout patient éligible se voit présenter le formulaire
de consentement dans la langue qu’il comprend le mieux.
Bien souvent, les patients font part de leur
accord dès la fin de la présentation du consentement.
D’autres patients sont plus dubitatifs. D’une
manière générale, les patients sont systématiquement
invités à poser des questions complémentaires.
Ces questions portent souvent sur la sécurité,
sur le nombre de patients déjà inclus ou sur
les résultats déjà obtenus. Un délai
de réflexion est accordé à tout patient
dubitatif, le temps qu’il consulte un tiers ou qu’il
lise au calme le formulaire de consentement qui lui a été
remis. Il arrive que certains de ces patients reviennent avec
leurs parents. Il leur est toujours demandé s’ils
ont parfaitement compris de quoi il est question. Pour l’essentiel,
les réponses sont positives. Néanmoins, certains
d’entre eux reviennent avec de nouvelles questions.
Des réponses leur sont systématiquement apportées.
Le rappel de l’information est important. Il doit se
dérouler de manière séquentielle.
Bien souvent, les patients reçoivent
beaucoup d’informations en très peu de temps.
De plus, il n’est pas rare qu’ils soient plus
pressés de démarrer le traitement que l’investigateur.
Malgré cela, à chaque étape de la prise
en charge, nous prenons le temps de leur rappeler les règles
de consentement.
Osseni TIDJANI
De quelle manière les personnes sont-elles
incitées à participer à l’enquête
?
Alimatou NDIAYE
Lorsque nous présentons le formulaire,
nous indiquons aux patients que leurs déplacements
et les examens biologiques sont intégralement pris
en charge. Toutefois, j’évite d’insister
sur cet aspect financier. Jusqu’à présent,
personne ne m’a encore demandé à combien
s’élève le montant du remboursement pour
le transport. Je me contente d’indiquer que le transport
nous incombe et que les médicaments sont gratuits.
Nous devons éviter de motiver le patient par les seules
considérations financières.
Bertrand TAVERNE
Votre présentation s’est avérée
très intéressante et très belle. Elle
a décrit de manière parfaitement académique
ce que doit être un essai clinique. J’ai tout
de même quelques questions à vous poser.
vez-vous une idée du délai qu’ont
nécessité les différents allers/retours
entre les comités d’éthique ? Savez-vous
combien de patients ont refusé de donner leur consentement
pour le test VIH ? Savez-vous pourquoi, au Sénégal,
trois patients sur quatre ont refusé d’entrer
dans l’étude ? Enfin, pourquoi refusez-vous d’entrer
dans les considérations pécuniaires ? Après
tout, l’argent n’est pas sale, il est permis d’en
discuter tranquillement.
Alimatou NDIAYE
Le processus de consultation des comités
d’éthique s’est avéré dynamique.
Dès mon arrivée à l’IRD, il y a
deux ans, une liste de questions nous avait été
soumise par le comité du Sénégal. Nous
y avons répondu, en même temps que nous avons
pris en compte les recommandations qui nous avaient alors
été adressées. C’est sur cette
base que nous avons établi un nouveau document. Un
avis favorable nous a finalement été rendu.
Cet avis, au même titre que tous les autres avis des
différents sites, a ensuite été présenté
au comité d’éthique de l’OMS.
Lorsque j’ai indiqué qu’au
Sénégal, nous avons recruté un patient
pour quatre personnes éligibles, il ne faut pas en
déduire que les trois autres personnes nous ont opposé
un refus. Il s’agit aussi de patients qui, au cours
de la procédure de recrutement, ont présenté
un problème leur interdisant d’être inclus
dans l’étude. Pour autant, nous savons qu’au
niveau de l’un des centres, un tiers des patients ont
refusé de donner leur consentement. Il est possible
que ces patients n’étaient pas habitués
à ce genre de propositions. Nous n’en étions
encore qu’au début du processus.
Les patients potentiels nous demandent souvent
combien d’autres personnes sont déjà incluses
dans l’équipe. A présent que nous sommes
en mesure de leur annoncer qu’ils rejoindront une vingtaine
d’autres patients, ces candidats acceptent plus facilement
de se joindre à l’étude que lorsque nous
leur annoncions qu’ils n’étaient précédé
que d’une poignée d’autres patients.
Enfin, il me semble que cinq patients ont refusé
le test VIH. Ils ont donc été exclus de l’étude.
Il est arrivé que des patients me demandent si des
cas positifs avaient déjà été
enregistrés. Je leur ai toujours répondu.
Mireille DOSSO
Vous enquérez-vous toujours de l’état
d’immunodépression des patients VIH + ? Quel
est le protocole utilisé pour les patients VIH + dont
le taux de CD4 est inférieur à 200 ?
Vous n’avez pas évoqué le
rôle du laboratoire de bactériologie. Pourtant,
le fait d’administrer de la gatifloxacine à des
patients durant deux mois ne sera pas sans conséquence
sur la flore. Possédez-vous un indicateur de résistance
des flores aux fluoroquinolones ? L’utilisation des
fluoroquinolones est-elle homogène dans tous les pays
de l’étude ? Existe-t-il un niveau de résistance
de ces fluoroquinolones avant de débuter l’étude
?
Enfin, une formation a-t-elle été
dispensée en matière de pharmacovigilance ?
Alimatou NDIAYE
Nous avons prévu de mesurer le taux de
CD4 des patients qui seraient HIV +. En matière d’inclusion,
nous avons retenu la classification de l’OMS, qui se
base sur des critères cliniques. Il a été
retenu que les patients des stades 1 et 2 de l’OMS pouvaient
être inclus dans l’étude, ce qui n’est
pas le cas des patients de stades 3 et 4. Ces derniers seront
pris en charge suivant les recommandations de leur pays d’origine.
Les fluoroquinolones ne sont pas d’utilisation
courante au Sénégal. Nous ne nous concentrons
que sur l’aspect mycobactériologique. Aucun chapitre
de l’étude n’est consacré à
la sensibilité des autres germes à la gatifloxacine.
Nous réalisons un test de sensibilité
direct afin d’avoir connaissance au plus tôt du
statut, par rapport aux antibiotiques, du germe hébergé
par le patient. En principe, nous avons connaissance de ce
résultat dans les quinze jours suivant le test. Tout
patient chez qui une résistance est découverte
est exclu de l’étude. Ces résistances
sont prises en charge en fonction de l’antibiogramme
qui est ensuite réalisé. Le test de sensibilité
classique est également effectué. Nous en obtenons
les résultats au bout de deux mois. Enfin, des contrôles
sont régulièrement effectués au cours
de l’étude.
Mireille DOSSO
Finalement, vous analysez la réponse
du patient qui possède une souche sensible qui n’a
jamais été traitée.
Alimatou NDIAYE
Effectivement.
Christophe PERREY
La langue wolof permet-elle de distinguer les
différents formes de tuberculose ?
Alimatou NDIAYE
Non. D’une manière générale,
la tuberculose est décrite comme « la maladie
de la toux grave ». Il convient donc de préciser
que toutes les toux ne sont pas caractéristiques d’un
cas de tuberculose. Nous devons ajouter que le microbe de
la tuberculose, bien que les poumons soient sa zone de prédilection,
peut se localiser au niveau d’autres organes. Nous insistons
sur ce point dans la prise en charge des sujets contacts.
Les seuls cas qui nous intéressent ne sont pas les
personnes qui toussent. Il est possible qu’une personne
qui souffre de maux de ventre depuis plusieurs semaines développe
la tuberculose.
Osseni TIDJANI
Il existe une pensée très répandue
dans certaines régions du Togo. Elle énonce
que « la toux conduit au tombeau ».
Brigitte GICQUEL
Pourquoi avez-vous utilisé de la gatifloxacine
pour le démarrage de l’étude ? Comment
a-t-il été décidé de procéder
par tranches de 2 mois ?
Alimatou NDIAYE
Le premier protocole prévoyait l’utilisation
d’ofloxacin. C’est au cours de discussions avec
des experts que l’idée d’utiliser une molécule
plus efficace nous a semblé plus pertinente. Par ailleurs,
nous avons décidé de procéder par tranches
de deux mois en nous basant sur une étude réalisée
antérieurement. Cette étude, qui avait donné
de très bons résultats, avait utilisé
de l’ofloxacin avec des schémas thérapeutiques
de quatre mois.
Brigitte GICQUEL
Dans le cadre de cette étude, des essais
avaient-ils été réalisés sur la
souris avant d’être réalisés sur
l’homme ?
Alimatou NDIAYE
Probablement.
Benoît GARIN
Le protocole thérapeutique EHRZ durant
deux mois, puis EHR durant deux mois, a-t-il déjà
été testé ?
Donald ENARSON
Oui.
Martin GNINAFON
Je participe au projet OFLOTUB au Bénin.
La phase préparatoire a duré quasiment deux
ans. Nous avons démarré le recrutement en juillet
dernier. Malheureusement, une panne d’électrocardiogramme
nous a bloqués durant un certain temps. L’appareil
n’a été réparé que très
récemment. Nous avons donc pu reprendre notre travail.
Néanmoins, les contraintes de cette étude restent
énormes. Le recrutement est extrêmement difficile.
Mireille DOSSO
Il me semble exister un problème de contrôle
moléculaire des souches en cas de rechute au bout de
deux ans.
Alimatou NDIAYE
Nous en avons tenu compte. Toutes les souches
sont conservées. Nous procèderons à une
analyse moléculaire pour tous les cas de rechute. De
la sorte, nous saurons si la souche de départ est identique
à la souche isolée au moment de la rechute.
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