Projet VACSIS Madagascar

Soa Fy ANDRIAMANDINBY

Ma présentation ne portera pas sur les résultats de ce projet, mais simplement sur certaines des implications éthiques qu’il comporte.

Je suis un des médecins chargés du recrutement et du suivi longitudinal des sujets inclus dans le projet VACSIS.

L’île de Madagascar est située à l’est du continent africain. Elle est peuplée de 18 millions d’habitants. Sa superficie est d’environ 570 000 km2. Le taux de mortalité infantile y est de 77 ‰ en 2004.

Ce pays figure parmi les plus pauvres du monde. Son PIB est par exemple 35 fois inférieur à celui du Canada. Madagascar, qui ne possède pas encore de système de Sécurité Sociale, est confronté à différents problèmes de santé publique, notamment le paludisme, la tuberculose ou la diarrhée chez les enfants.

A titre indicatif, je donnerai un seul indicateur concernant la tuberculose, celui de l’incidence : ainsi en 2004, 12 000 nouveaux cas de tuberculose pulmonaire à microscopie positive (TPM+) ont été enregistrés.

Le comité national d’éthique de l’île n’a été créé qu’en 2001 et restructuré en 2003.

Le projet VACSIS vise à étudier les marqueurs de l’immunité anti-tuberculeuse des contacts d’un patient TPM+ et de sujets témoins.

Le recrutement et le suivi des sujets de l’étude sont assurés par deux médecins, dont moi-même. Nous suivons un protocole déjà validé par le comité national d’éthique.

Il s’agit d’inclure et de suivre trois types de cohortes :
• Les cas index : au nombre de 100, âgés de plus de 15 ans. Dépistés et traités dans un centre anti-tuberculeux d’Antananarivo. Ce sont des nouveaux patients tuberculeux à microscopie positive (TPM+), résidant à Antananarivo, dont l’adresse est connue et fixe
• Les contacts : tout individu âgé de 1 an et plus habitant et dormant sous le même toit que le cas index.
• Les témoins : 200 individus sains, sans antécédent de TB, inclus selon des critères d’appariement avec les sujets contacts (sexe, âge).

Les cas index et leurs contacts sont inclus à leur domicile. Les témoins, au nombre de 200, sont inclus au dispensaire anti-rabique de l’Institut Pasteur. Le consentement éclairé de tous les sujets ou de leur représentant légal sont recueillis avant inclusion.

S’agissant des actes médicaux à effectuer, nous disposons déjà des prélèvements de crachat des cas index. Ces prélèvements ont été utilisés pour le diagnostic. Par ailleurs, les cas index auront des questionnaires à remplir lors de leur inclusion. Ces questionnaires mentionneront les antécédents médicaux, les facteurs de risque et les examens cliniques complets.

Les prélèvements sanguins - dont la quantité diffère selon l’âge des personnes – sont destinés à la recherche et quantification des marqueurs objets de l’étude ainsi qu »à la réalisation d’une sérologie VIH. Enfin, un test IDR ( au Tubersol®) est réalisé.

L’objectif, le motif et la justification de la recherche seront portés à la connaissance des sujets avant leur inclusion. La fréquence des suivis variera selon que le patient est un cas index, un cas contact ou un témoin. Ainsi, les cas index et les cas contacts seront suivis durant deux ans et contrôlés tous les trois mois, tandis que les témoins seront suivis durant six mois et contrôlés tous les trois mois.

Les prélèvements sont réalisés lors de l’inclusion, puis après trois mois pour les témoins et les contacts et après douze mois - donc après les traitements - pour les cas index.

Des informations pré et post-tests sont données aux patients qui auront accepté de participer à l’étude. Ainsi, des informations très précises sont communiquées concernant la sérologie VIH. Ces informations sont et certains aspects éthiques sont particulièrement soulignés aux patiens.

• Tous les patients seront volontaires.
• Leur confidentialité sera respectée. Ce dernier point pose certains problèmes dans la mesure où les patients sont visités à leur domicile.
• L’anonymat se fera à la fin de l’étude.
• Il n’y aura pas de prise en charge médicale ni financière assurée dans le cadre de l’étude en cas de survenue d’autres pathologies non rattachées à la tuberculose.
• Enfin, les patients sont libres de se retirer de l’étude à n’importe quelle période.

Dans le cadre de cette étude, divers problèmes rejoignant des considérations éthiques peuvent être discutés.

Ainsi, le niveau de compréhension des sujets reste très variable, bien qu’une information écrite ait été transmise en langue malgache. Lorsque les personnes ne savaient pas lire, les médecins ont procédé à la lecture de ce document. Il est d’ailleurs intéressant de noter que l’influence du terme « médecin », ainsi que l’influence de la renommée de l’Institut Pasteur, ne sont globalement pas négligeables.

Les décisions ne sont pas toujours prises de manière individuelle, surtout chez les enfants. Notamment, la peur du prélèvement chez l’enfant motive réticence voire refus de l’enfant alors que la compréhension de l’adulte permet de rationaliser cet aspect en considérant sa volonté de contribuer à une recherche.

Enfin, l’étude VACSIS n’assure pas d’offre ou de prise en charge de soins hors du champ de la tuberculose.

Nous avons réalisé diverses études de cas.

La première a concerné un plombier de 70 ans que nous avons recruté en tant que témoin. Sa motivation était excellente. En revanche, sa compréhension laissait à désirer. Nous avions beau faire tout notre possible, cet homme n’avait de cesse de nous rétorquer que nous étions les médecins et qu’il accepterait de faire tout ce que nous lui demanderions. Une deuxième étude de cas porte sur une fille de 18 ans, recrutée en tant que cas index et troisième malade de la tuberculose dans une famille de neuf personnes. Sa motivation était très bonne, mai sa compréhension s’est avérée très complexe à évaluer .

De peur qu’un nouveau cas de tuberculose apparaisse, il semble que la famille de cette jeune femme ait tout fait pour que cette dernière soit suivie par un médecin. Une notion d’intérêt semblait être sous jacent même si en réalité celui-ci ne pouvait reposer que sur un meilleur suivi.
soit suivie par un médecin. Pourtant, nous ne disposons pas d’une réelle offre de soins.

Une autre étude de cas a été réalisée sur un homme de 45 ans, recruté en tant que contact d’un cas index. Cet homme avait fait preuve d’une bonne motivation au départ de l’enquête. En revanche, au bout du troisième mois, lors de la lecture de l’IDR, cet homme s’est demandé pourquoi nous procédions à des prélèvements sans verser d’indemnisations alors que lui, comme tant d’autres patients, n’avait rien à manger. Peut-être cet homme en est-il venu à formuler cette revendication car les trois premiers mois de collaboration l’avaient mis en confiance. Humainement parlant, il n’est pas évident de rappeler aux patients qu’il a été convenu, dès le départ de l’étude, qu’aucune indemnité ne serait versée.

Notre quatrième étude de cas concerne la décision individuelle. Elle repose sur une petite fille de 6 ans dont l’un des parents était un cas index. Nous avions obtenu le consentement écrit des parents en début d’étude. Toutefois, au troisième mois, lors du deuxième prélèvement, l’enfant a refusé d’être piquée. Ses parents l’ont obligée à accepter le prélèvement. Je suis persuadée que si ce cas avait concerné un adulte, nous aurions accepté son choix de quitter l’étude. Pourquoi ne pas en avoir fait autant avec une enfant ? Quelle est la valeur de la décision d’un enfant ?

Enfin, notre dernière étude de cas a porté sur un homme de 21 ans vivant dans la famille d’un cas index. Tous les membres de cette famille avait donné leur consentement pour participer à l’étude. En revanche, cet homme était réticent mais l’influence de sa famille a à notre insu emporté son accord. Ce n’est qu’au fur et à mesure du déroulement de l’étude que le médecin s’est rendu compte que cet homme avait agi sous la pression de sa famille d’accueil. Son consentement n’était donc pas personnel. Cette affaire illustre parfaitement le fait que le consentement dépasse le cadre du seul individu.

Notre étude se déroule à Antananarivo, capitale de Madagascar, donc ville dans laquelle les recommandations éthiques ont le plus de chances d’être respectées. Pourtant, la compréhension reste très relative. Le consentement est donné pour plusieurs raisons : présence d’un médecin, intervention d’un institut de renom, vaccination gratuite contre la rage ou gratuité des examens biologiques. L’intérêt scientifique et la compréhension de l’étude arrivent loin derrière.

Aïssatou TOURE BALDE

Cet exposé illustre parfaitement les problèmes de consentement. Personne ne peut réellement savoir pourquoi une personne donne son consentement. Je ne pense donc pas que ce point doive poser problème. Nous n’avons jamais affirmé qu’il ne devait y avoir aucune incitation. En Europe ou aux Etats-Unis, les participants à des études dont le bénéfice direct est quasiment nul sont motivés. Autant nous devons empêcher les individus de ne pas accepter n’importe quoi, autant, une fois que le travail d’explication a été effectué, les personnes sont libres de se décider, quels que soient leurs motifs.

Osseni TIDJANI

Lorsque le médecin prescrit une ordonnance, il « ordonne » à son patient de suivre un traitement. Toutefois, il n’est pas en mesure de vérifier si son patient exécute parfaitement cette ordonnance. La situation est identique dans le cas des études. Nous donnons des explications aux patients, mais nous ne savons pas pour quelles raisons exactes ils acceptent - ou n’acceptent pas - de participer aux études.

Yousouf N’DIAYE

Au-delà de l’aspect médical, l’aspect juridique doit également être pris en considération. Lorsque nous sommes confrontés à un problème juridique, nous essayons de tenir compte d’une éventuelle fascination pour la personne du médecin. Il n’est pas certain que les patients aient toujours conscience du fait que ce sont eux, et non pas le médecin, qui seront au cœur de l’étude. Or le droit à l’information est primordial.

Brigitte GICQUEL

Soa Fy Andriamandinby a mis le doigt sur les éléments importants dont nous devons discuter. Sa présentation nous a permis d’aller au-delà des présentations classiques.

Il n’est pas forcément difficile de motiver une communauté dès lors qu’il est question de l’aider à lutter contre la tuberculose, par exemple en réduisant de six à quatre mois la durée du traitement. En revanche, il est beaucoup plus difficile de motiver des patients lorsqu’il n’est question que de comprendre les mécanismes de propagation de la tuberculose au contact des cas index. Nous avons pourtant besoin de réaliser ces études avec des humains, mais nous avons beaucoup de mal à leur expliquer quels bénéfices directs ils en retireront. De véritables essais servent à administrer un médicament. Dans le cas exposé, nous ne faisons que prélever du sang. Ces cas de figure sont très différents. Il est très difficile, pour une communauté, de participer à une étude scientifique dont le bien-fondé est incontestable, mais dont les retombées ne sont pas immédiates. Ce type d’étude nécessite un très long travail d’explication.

Mathilde COUDERC

Dans la dernière étude de cas, êtes-vous parvenus à avoir accès aux arguments de la famille ?

Soa Fy ANDRIAMANDINBY

Cette étude de cas pose le problème des relations familiales malgaches. Dans une famille, si une personne refuse de participer à une étude, tous les membres refusent de participer à cette étude. De fait, lorsque des parents ont décidé de participer à une étude, tous les membres de la famille doivent suivre. Dans l’étude de cas dont il est question, l’homme de 21 ans risquait l’expulsion en refusant de participer à l’étude. Il s’est donc retrouvé dans l’obligation d’accepter.

Christophe PERREY

Lorsque qu’un essai est organisé, il est primordial de diffuser une information et de faire en sorte qu’elle soit bien comprise. Nous devons sortir d’une vieille vision paternaliste voulant que le médecin soit une conscience qui rencontre une confiance. Une fois que nous avons délivré cette information, nous devons respecter la décision qui est prise, quelles qu’en soient les raisons. Les déterminants d’une décision sont multiples. Il peut être question de faire plaisir à son médecin, de rechercher une protection, de faire plaisir à son père ou de vouloir faire progresser la science. Toutes les raisons sont bonnes. Nous n’avons pas à les juger.

Soa Fy ANDRIAMANDINBY

Un précédent intervenant a évoqué les consentements obtenus par une simple case cochée, sans que les personnes concernées ne s’en souviennent. Je suis certain que si une tierce personne demandait à des sujets inclus de lui expliquer ce qu’ils ont retenu de la présentation effectuée par un médecin, 99 % d’entre eux seraient incapables de répondre.

Alimatou NDIAYE

L’étude que vous avez présentée est très similaire à celle que nous a présentée le Professeur M’Boup. Sur le plan pratique, nous sommes confrontés aux mêmes problèmes. Une fois que le chef de famille a donné son consentement, il est difficile à un membre de la famille de ne pas participer à l’étude. D’une certaine manière, le consentement est forcé par l’avis premier du chef de famille.

Par ailleurs, vous avez évoqué la possibilité, contenue dans le formulaire de consentement, que des tests complémentaires soient réalisés sur les prélèvements de sang. Je m’interroge sur la valeur éthique de cet assertion dans le formulaire. Après tout, il s’agit de la solution idéale au problème du test HIV chez les sujets contacts que le Professeur M’Boup a évoqué.

Soa Fy ANDRIAMANDINBY

Dans le cas de notre étude, le test HIV est déjà effectué lors de l’inclusion, alors que les autres examens que nous pourrions être conduits à réaliser sur les prélèvements ne seront effectués qu’après l’étude.

Brigitte GICQUEL

J’ai moi-même un problème éthique avec ce point. Je doute que les personnes dont le sang sera prélevé aient envie que leurs échantillons servent à d’autres marqueurs génétiques. De fait, bien que n’étant pas une grande spécialiste de la question, il me paraîtrait opportun de préciser que pour toute autre étude, l’accord sera demandée aux personnes dont le sang a été prélevé.

Benoît GARIN

Certains d’entre nous se sont inquiété du fait que les participants à une étude pouvaient donner leur consentement simplement pour bénéficier de certains avantages, par exemple une vaccination anti-rabique ou des examens complémentaires gratuits. Pourquoi ne pas attendre qu’ils aient donné leur consentement pour leur présenter ces avantages ? De la sorte, nous serions certains que ce ne sont pas ces avantages qui les ont poussés à consentir.

Soa Fy ANDRIAMANDINBY

Nous essayons de recruter les témoins parmi les personnes vaccinées contre la rage. De fait, la vaccination anti-rabique n’influe pas sur la motivation des personnes. Celles-ci sont vaccinées avant d’être incluses dans l’étude.

Osseni TIDJANI

Les contextes socioculturels sont très importants. En fonction de quelle culture devons-nous considérer qu’un consentement a été donné de manière forcée ou éclairée ?

Aïssatou TOURE BALDE

Il n’est pas question de nier que les participants à une étude sont en droit d’en percevoir des bénéfices, mais simplement d’estimer que nous n’avons pas à mettre ces bénéfices en avant pour motiver les personnes. Il ne s’agit pas d’un problème éthique. Bien au contraire. Il est même logique que les participants à une étude en retirent des bénéfices, pour peu que ces bénéfices restent raisonnables.

Quant au VIH, il s’agit d’un domaine très sensible. Il est nécessaire de demander expressément aux personnes d’accepter le test. Il ne pourrait d’ailleurs pas en être autrement. Imaginons qu’on procède à ces tests sans solliciter les patients. Que faire en cas d’éventuels résultats positifs ? En revanche, réaliser des tests supplémentaires sur des échantillons déjà prélevées nous pose problème. Il est indispensable de parfaitement expliquer aux patients que le sang qui leur sera prélevé sera conservé et que leur consentement sera demandé pour toute éventuelle étude supplémentaire.